Nature：蛋白MED12在协调T细胞休息和激活方面起着关键作用

免疫系统中的细胞并不总是战斗；它们经常休息并等待病毒或细菌等威胁。当这些威胁出现时，这些细胞会激活以保护身体。休息和激活之间的微妙平衡对人类的健康至关重要——免疫细胞必须做好激活以抵御威胁的准备，但如果它们过于活跃，可能会导致自身免疫性疾病。但是，是什么控制着这种重要的平衡呢？

在一项新的研究中，来自格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员着重关注在免疫系统中发挥着至关重要作用的T细胞上，并确定了由不同蛋白组成的网络如何控制T细胞的休息和激活。相关研究结果于2024年12月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Central control of dynamic gene circuits governs T cell rest and activation”。

值得注意的是，他们发现一种名为MED12的蛋白在T细胞何时休息或激活的协调中起着核心作用。当他们从T细胞中移除MED12时，这些细胞既没有完全激活，也没有完全休息。

论文通讯作者Alex Marson博士说，“我们发现MED12是一个关键的开关，可以使静止的T细胞保持静止，激活的T细胞保持活性。通过控制调节休息和激活的其他关键基因，这种蛋白可以协调T细胞的多种功能。”

这一发现使科学家们更好地了解了T细胞的基本生物学，并为开发针对主要涉及T细胞功能的多种疾病的新疗法铺平了道路。

论文共同作者、斯坦福大学遗传学与生物学教授Jonathan Pritchard博士说，“这种对如何控制T细胞休息和激活的新理解最终可能会对治疗癌症或自身免疫性疾病产生影响。”

T细胞的相反作用

这些作者重点研究了两组密切相关的T细胞：经典T细胞和调节性T细胞，前者可以帮助保护人体免受感染和癌症的侵袭，后者可以抑制不必要的免疫反应，防止人体免疫系统错误地攻击健康细胞时发生的自身免疫反应。

论文第一作者、Marson实验室的研究生Maya Arce说，“尽管这些T细胞在免疫系统中具有相反的作用，但它们通常依赖于相同的环境信号来告诉它们何时被激活。我们想了解允许不同细胞类型产生不同反应的机制，尽管它们有相似之处。”

IL-2Rα表达环境依赖性调节因子的鉴定

为此，作者研究了一种名为IL2RA的常见蛋白，该蛋白在激活的T细胞表面上含量丰富。他们想看看这种蛋白的水平如何随着各种基因的开启或关闭而变化。他们使用CRISPR基因组编辑技术系统地测试了数千个基因，并观察了它们如何改变经典T细胞和调节性T细胞中的IL2RA水平。蛋白MED12从中脱颖而出。

Arce说，“令人惊讶的是，这种相同的蛋白对静息和激活状态下的T细胞的功能进行了不同的调控。”

在休息的经典T细胞中，MED12促进了休息，并有助于保持IL2RA水平较低。但在调节性T细胞和激活的经典T细胞中，作者发现MED12具有相反的作用，并有助于提高IL2RA的水平。

指挥动态T细胞反应的管弦乐队

为了更好地了解MED12的功能，Marson团队与格拉德斯通研究所高级研究员Nevan Krogan博士和附属研究员Ansuman Satpathy博士合作。他们一起证实，MED12与已知控制染色质结构的大量蛋白结合，其中染色质是细胞内DNA的包装形式。接下来，他们发现，MED12及其相关蛋白在不同的T细胞类型和状态下结合到基因组的不同位置。

Satpathy说，“我们发现，通过改变基因组不同区域的染色质结构或DNA的组装方式，MED12及其相关蛋白可以控制哪些基因在不同条件下最容易被激活。”

当作者从T细胞中移除MED12时，这些染色质变化减少，经典T细胞的休息状态和激活状态不太明显。

Krogan说，“很明显，MED12位于一种层次结构的顶端，就像管弦乐队指挥控制其他基因和蛋白的功能一样。没有MED12，休息和激活之间的界限变得模糊；休息的T细胞看起来更活跃，激活的T细胞看起来更像休息的T细胞。”

在某些情况下，这种抑制效应可能是有益的。作者发现，缺乏MED12的经典T细胞经激活后在高水平刺激下发生细胞死亡的可能性较低，毕竟这种细胞死亡过程通常会降低癌症免疫疗法的效果。这些结果有助于解释为什么近期的另一项研究指出，缺乏MED12的工程化T细胞在靶向肿瘤方面可能更有效（Science, 2022, doi:10.1126/science.abn5647）。

Marson说，“我们的研究深入了解了MED12的重要作用，并有助于解释T细胞如何协调其不同功能。对这一机制的更深入理解最终可以帮助我们设计出更有效的免疫疗法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Maya M. Arce et al. Central control of dynamic gene circuits governs T cell rest and activation. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08314-y.